Avtor imunoterapije z rakom CAR-T navaja Nobelovo nagrado

Metoda zdravljenja raka s pomočjo T-limfocitov pacienta, katere DNK vključuje najnovejšo generacijo himernih antigenskih receptorjev (CAR-T), je dobro delovala v fazi kliničnega preskušanja. Po mnenju proizvajalcev se ta tehnologija lahko registrira pri FDA že letos in bo tako postala prva metoda genskega zdravljenja malignih tumorjev, odobrene v ZDA.

Dve konkurenčni farmacevtski družbi, Novartis in Kite Pharma, se neodvisno ukvarjata z razvojem in izdelavo himernih antigenskih receptorjev v Ameriki.

Kite Pharma se pogaja tudi o sodelovanju s farmacevtskim koncernom Fosun Pharmaceutical. V okviru tega sodelovanja se načrtuje ustanovitev skupnega podjetja za proizvodnjo KTE-19 na Kitajskem. Izdelki skupnega podjetja se bodo uporabljali za zdravljenje Hodgkinovega limfoma v celinski Kitajski, v Hong Kongu in Macauju, vključno kot del razširjenih kliničnih raziskav. Nato bomo prilagodili proizvodnjo pripravkov KITE439 in KITE718 za zdravljenje trdnih tumorjev.

"Živo zdravilo" iz lastnih krvnih celic z "urejeno DNA": kaj je in kako deluje

Iz krvi pacienta pridobimo limfocite z okrepljenim učinkom proti raku, zato se metoda zdravljenja imenuje avtologna. Njihova sprememba se izvede na naslednji način:

  • Od bolnika se vzame majhna količina krvi, iz katere so izolirane posebne celice imunskega sistema, T-limfociti.
  • Himerni antigenski receptor, ki je proteinski konglomerat, se vstavi v T-limfocitno DNA. Eden od njegovih delov je odgovoren za prepoznavanje in vezavo na rakaste celice, medtem ko so drugi odgovorni za aktiviranje in regulacijo mehanizmov za izkoreninjenje raka.
  • Klonirajo se modificirani T-limfociti. Pomembna sestavina te faze je skrbna izbira klonov CAR-T. Samo v tem primeru lahko računate na učinkovitost zdravljenja.

Končni biomaterial se vbrizga v pacientovo kri.

Pacientova kri pripravi

Izolacija in aktivacija T-limfocitov

Vstavljanje himernega antigenskega receptorja v T-limfocitno DNA

Kloniranje spremenjenih krvnih celic

Vnos pridobljenega biomateriala v kri bolnika

Videoposnetek, predstavljen na spletni strani Kite Pharma, prikazuje, kako "izboljšane" krvne celice delujejo v telesu bolnika.

Pomembna točka: modificirani T-limfociti, vneseni v človeško telo, se lahko množijo in povečajo svojo populacijo. Zato so pridobljeni avtologni razvijalci tehnologij drog imenovani "živi". Zaradi te lastnosti se majhno število limfocitov z "urejeno" DNA v pacientovem telesu spremeni v celo vojsko aktivnih borcev proti rakavim celicam.

Učinkovitost zdravljenja s celicami CAR-T z uporabo tehnologij Novartis in Kite Pharma potrjujejo naslednja dejstva: t

  • 36% bolnikov s Hodgkinovim limfomom, ki so bili zdravljeni z biološko pripravo KTE19, je vstopilo v fazo stabilne remisije: več kot pol leta niso pokazali nobenih simptomov bolezni. Pri 82% bolnikov s to diagnozo med zdravljenjem s tem zdravilom se je število rakavih celic v materialu za biopsijo močno zmanjšalo. Več kot 80% bolnikov z limfoblastno levkemijo je prav tako prišlo v remisijo.
  • 82% odraslih in otrok (41 ljudi od 50) z relapsom difuzne limfoblastne levkemije B-tipa je bilo po remisiji celičnega opekline z biološkim izdelkom CTL019 proizvajalca Novartisa v remisiji.

Zdi se, da je vprašanje varnega in učinkovitega zdravljenja raka končno praktično rešeno. In zelo kmalu bo človeštvo imelo priložnost, da se uspešno spopade s zahrbtno boleznijo, ne da bi se zatekla k uporabi kemoterapije in sevanja.

Vendar ni vse tako preprosto. Izkazalo se je, da »rahlo popravljena« naravna imunost postane problem ne le za tumor, ampak tudi za sam organizem.

Resni neželeni učinki avtologne celične terapije - pomemben minus metode

Do nedavnega so bili rezultati študij o delovanju gensko spremenjenih T-limfocitov tako razočarani, da uvedbe metod v klinično prakso ni bilo mogoče upoštevati.

  • Najprej so kimerne beljakovine pogosto »delale napake« in napadale celice zdravih tkiv telesa, ki imajo podobne receptorje. Povezani s takšnimi celicami so jih modificirani limfociti uničili. To je povzročilo zaplete, vključno s smrtnimi.
  • Drugič, niso vsi kloni uspeli "boriti" se z rakom, saj so jih nekatere sestavine naravne imunitete vzele za "tuje sovražnike" in skoraj popolnoma zatrto dejavnost. To pomeni, da zdravilo ni delovalo.
  • Tretjič, povečanje števila citokinov (snovi, ki povzročajo smrt rakavih celic, kot so interlevkin in interlevkin 2), povezane z delovanjem avtolognega biološkega proizvoda, je bilo pogosto spremljano s pojavom tako imenovanega "sindroma sproščanja citokinov". Za ta sindrom so značilni značilni simptomi: zvišana telesna temperatura in mrzlica, okorelost mišic, urtikarija in edem, zasoplost z bronhospazmom, hipoksija. Težave pri lajšanju teh simptomov in visokem tveganju za smrt so še vedno glavne omejitve pri uporabi umetno proizvedenih interlevkinov pri zdravljenju raka.

Ameriški znanstveniki so uspeli v veliki meri "obvladati" genetsko spremenjene T-limfocite, zmanjšati njihov negativni učinek na zdravo tkivo in tudi zaščititi klonirane celice pred delovanjem naravne imunosti, da bi zmanjšali njihovo aktivnost.

Zahvaljujoč tako imenovanim "kostimulacijskim signalnim napravam", CAR-T celice nove generacije delujejo učinkoviteje in selektivneje

Kljub temu je zdravilo iz lastne krvi pacienta še vedno precej agresivno in njegovo telesno obnašanje je težko napovedati.

Na primer, poleg pozitivnih učinkov zgoraj navedenih kliničnih študij so bili zabeleženi:

  • Po uvedbi T-limfocitov, pridobljenih z uporabo KitePharma - 3 primeri smrti bolnikov, vzrok katerih bi lahko bili zapleti, povezani z zdravljenjem. Pri 13 od 101 bolnikov se je učinek biosubstrata manifestiral z izrazitimi simptomi imunskega sistema, kar je zahtevalo intenzivno in dolgotrajno zdravljenje. Zapleti hematopoetskih organov so bili opaženi pri 33% bolnikov med zdravljenjem, pri 28% - s prehodnimi nevrološkimi motnjami (tremor okončin, zaspanost, motnje govora itd.).
  • Po uvedbi T-limfocitov, pridobljenih z uporabo Novartisa, je pri 48% bolnikov prišlo do številnih podobnih stranskih učinkov 3-4 resnosti, vendar brez smrtnih primerov.

S tem v mislih lahko pojav CAR-T metode celične terapije v arsenalu kliničnih onkologov CAR-T do sedaj povzroči le zelo omejen optimizem.

Seveda bodo znanstveniki še naprej prizadevali za izboljšanje metodologije in ta prizadevanja bi morala biti uspešna. Vendar pa se bo na koncu vse "i" zgodilo šele po nekaj desetletjih. Šele takrat bo mogoče z visoko stopnjo zanesljivosti oceniti, da:

  • Terapijski učinek avtolognega genskega zdravljenja je dolg;
  • rakaste celice se ne morejo naučiti "zavajati" himernih antigenskih receptorjev;
  • učinek spremenjenih limfocitov ne more povzročiti škodljivih učinkov za telo v dolgoročnem obdobju.

Terapija celic CAR-T: najdražje zdravljenje raka vseh časov.

Ameriško ministrstvo za zdravje je prvič dovolilo uporabo terapije raka celic CAR-T. Kymriah (Tisagenlecleucel) se lahko uporablja pri bolnikih, mlajših od 25 let, ki trpijo za limfoblastno levkemijo, če je bilo predhodno zdravljenje neučinkovito ali je povzročilo ponovitev bolezni. S stroški zdravljenja v višini 450.000 $ za enkratni odmerek zdravila je to lahko najdražje zdravljenje raka.

Za zdravljenje s celicami CAR-T se celice T izolirajo iz pacientove krvi najprej z levkaferezo. V laboratoriju T-celice dobavljajo himerni antigenski receptor, ki olajša T-morilsko prepoznavanje antigena CD19 na površini B limfocitov. Prvič, T-celice se v laboratoriju modificirajo in nato pacientu dajo ločeno.

Načeloma lahko to zdravljenje uporabimo za vse vrste raka, ki vključujejo B-limfocite. Te vključujejo akutno limfoblastno levkemijo, multipli mielom, ne-Hodgkinov limfom. V vseh teh skupinah bolezni je bilo zdravljenje v zadnjih letih izvedeno z delno dobrimi dolgoročnimi rezultati.

Znan je primer šestletnega deklica, ki je zbolel za akutno limfoblastno levkemijo: po uporabi vseh znanih metod zdravljenja je otrok leta 2012 prejel zdravljenje z zdravili CAR-T-celice v otroški bolnišnici Philadelphia. Deklica nima nobene ponovitve bolezni.

Mnogi bolniki so v popolni remisiji, vendar tveganja niso izključena.

Rezultati so bili predmet študijskega programa ELIANA, ki ga je proizvajalec zdravila porabil v zadnjih 25 letih v Severni Ameriki, Evropi, Avstraliji in na Japonskem. Hkrati je 52 od 63 bolnikov doseglo popolno remisijo. Pri vseh bolnikih je bil kostni mozeg po zdravljenju brez tumorskih celic.

Vendar pa to zdravljenje ni brez tveganja, ker so opisane smrti. Verjetno najnevarnejši zaplet je sindrom sproščanja citokinov. Hkrati nevrotransmiterji, ki jih sproščajo T-celice, povzročijo življenjsko nevarno sistemsko bolezen z visoko vročino in gripi podobnimi simptomi. Možni so tudi hudi nevrološki zapleti, dodatek hudih okužb, znižanje krvnega tlaka, razvoj akutne odpovedi ledvic in hipoksije. Ti simptomi so se pojavili v 22 dneh po uporabi zdravila Kymriah.

Tveganje okužbe se v daljšem obdobju poveča, ker tudi celice CAR T uničijo zdrave B-limfocite. Bolnik se lahko z okužbo spopade šele, ko kostni mozeg oblikuje nove limfocite B.

Tocilizumab se lahko bojuje proti sindromu sproščanja citokinov. V kliničnih študijah je bil sindrom sproščanja citokinov pri 69% bolnikov popolnoma opuščen po enkratni ali dvojni uporabi zdravila Tocilizumab v 2 tednih.

Raziskovalci prav tako poskušajo najti priložnost za zdravljenje drugih vrst raka, kot so tumorji mlečnih žlez, jajčnikov, pljuč ali trebušne slinavke, z uporabo T-celic CAR, seveda pa še vedno z malo uspeha.

Kako je imunoterapija shranila raka od Miltona Wrighta in drugih

Najnovejša CAR T-celična imunoterapija raka (zdravljenje raka s pomočjo T-celic imunskega sistema, spremenjenega s himernim antigenskim receptorjem CAR) že rešuje življenja Američanov.

4. november 2014. Življenje dvajsetletnega fanta Miltona Wrighta se je končno vrnilo v normalno stanje. Po vrsti neuspehov v zvezi z izobraževanjem, nogometno kariero in načrti, da se pridruži marincem, je našel svojo pot in začel svojo kariero v Zumiezu in Adidasu. Skoraj je pozabil, da je imel rak.

Leta 2013 je Wright zdrsnil na pločnik v mestu Seattle, kjer živi, ​​padel in z razpoko v rebru prišel v bližnjo otroško bolnišnico. Bolnišnica mu je bila znana, ker je živel nedaleč od nje, v starosti 8 let pa so ga odpeljali v to bolnišnico z diagnozo "levkemija" (huda onkološka krvna bolezen). Nato je nekaj let tam preživel na zdravljenju, med katerim je imel dva napada akutne limfoblastne levkemije (ALL). Drugi napad se je zgodil, ko je bil star 15 let.

Po pregledu njegovega rebra in jemanju krvi za analizo je medicinska sestra povedala Wrightu, da bo preizkušen za hematološko onkologijo. “Takrat sem razumel vse. Padec z poškodbo rebra, krvni vzorci - menijo, da imam tretjo levkemijo, - se spominja Wright.

Wright je poznal ljudi, ki so že tretjič dobili napad levkemije. »Nihče od njih ni preživel. Takrat vam zdravniki povejo, da je ostalo več kot 6 mesecev življenja. Spoznal sem, da bom kmalu umrl. "

Wrightov zdravnik, zdravnik Rebecca Gardner, je potrdil vrnitev Wrightove levkemije, vendar je namesto obetajočih 6 mesecev preostalega življenja predlagala, da postane drugi bolnik, ki bo sodeloval v njenih kliničnih preskušanjih. Prvi bolnik le 9 dni po začetku zdravljenja ni imel nobenih znakov levkemije.

Novo zdravljenje, imenovano CAR T-celično zdravljenje raka, ponovno prilagodi bolnikov lastni imunski sistem, tako da z lahkoto prepozna in uniči rakaste celice. Julija 2014 je FDA označila terapijo s T-celicami CAR kot "preboj pri zdravljenju raka" in to ne dopušča nobenega dvoma, da bo nova tehnologija zdravljenja uradno odobrena.

Terapija s T-celicami CAR je vrsta imunoterapije, nov val eksperimentalnih in prvič odobrenih postopkov, ki spodbujajo imunski sistem proti raku kot pri drugih boleznih. Ta tema je prevladovala letos na srečanju Ameriškega združenja za klinično onkologijo.

Nekateri zdravniki in znanstveniki imenujejo imunoterapijo kot glavno težavo pri odpravljanju raka. Leta 2014 je FDA odobrila še dve imunoterapiji za zdravljenje melanoma in kronične limfocitne levkemije, vključno s pembrolizumabom (ki se prodaja kot Keytruda), ki je bil uradno odobren za imunoterapijo melanoma prejšnji mesec.

»Močno delamo na imunski sistem,« pravi Lynn Schuchter, glavni zdravnik, onkolog in raziskovalec imunoterapije na Univerzi v Pensilvaniji. "Novi postopek vam omogoča, da vnesete popolnoma novo dimenzijo za napad na rakavo celico."

Prisilna T-celice imunskega sistema

Ker imajo rakaste celice značilnosti zdravih celic, jih imunski sistem ne prepozna, jih vzame za normalno. Med kliničnim preskušanjem Rebecce Gardner znanstveniki genetsko spreminjajo T-celice lastnega imunskega sistema - belih krvnih celic (levkocitov), ​​ki potujejo po telesu in iščejo okužbe in druge motnje normalnega stanja. Namen teh sprememb je naučiti jih prepoznati in napadati rakaste celice levkemije.

Znak, da T-celice delujejo, je vročina, če pa ga zdravniki ne morejo nadzorovati, bodo najverjetneje morali ubiti T-celice s posebnimi drogami in ustaviti zdravljenje raka.

Ko so znanstveniki spremenili T-celice Miltona Wrighta v laboratoriju, jih je vrnil skozi IV linijo, nato pa so čakali na vročino. Dva tedna pozneje je vročina, ki je ni bilo mogoče omejiti, pripeljala na intenzivno nego, zdravniki pa so začeli razpravljati o možnosti uničenja T-celic.

»Nisem bil pripravljen za to,« je kasneje povedal Wright. "Prosil sem jih, naj počakajo še dan ali dva, morda se bo telo spopadlo s samo vročino."

Dva dni kasneje se je Wrightova vročina ustavila. Po nekaj dneh je bil dovolj močan, da je imel hrbtenično punkcijo (preverjanje levkemije), postalo je jasno, da je rak izginil.

"Resnično deluje."

Po Wrightovem okrevanju je prejel presaditev kostnega mozga - dodatno jamstvo proti ponovitvi raka. Zdaj je star 21 let in meni, da je njegovo okrevanje čudež, čeprav je veliko ljudi s to vrsto levkemije uspešno prestalo podobne postopke.

»To ni le nekaj bolnikov. To je vedno večje število ljudi, ki se zdravijo v več zdravstvenih centrih, «pravi Renier Brentjens, zdravnik onkologa v Memorialnem onkološkem centru Sloan-Kettering (v New Yorku), ki je 20 let raziskoval načine za manipulacijo imunskih celic za boj proti raku.. »Uspešna uporaba imunoterapije ni enkratna priložnost za enega bolnika. Resnično deluje pri zdravljenju levkemije, «pravi.

Od leta 2009 so raziskovalci Centra za raka Sloan-Kettering, Univerze v Pennsylvaniji in Nacionalnega inštituta za raka poskušali zdraviti 100 bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo (ALL) z imunoterapijo. Več kot 70 jih se je popolnoma okrevalo. Ti rezultati so pripeljali to metodo do FDA s statusom "preboja pri zdravljenju raka".

"To je zelo, zelo slaba bolezen - 3-letno splošno preživetje bolnikov po ponovitvi levkemije je manj kot 10%," - pravi Brentiens. »Večina pacientov, ki smo jih opazili v 6 mesecih po terapiji z zdravilom T-cell, je dosegla ali preživela pričakovano preživetje, ki je bilo sproščeno, ko so prvič prispeli na našo kliniko,« pravi.

Raziskovalci še naprej testirajo modificirane T-celice pri bolnikih z drugimi vrstami levkemije, limfomom, mielomom - vsemi vrstami raka krvi. "Vprašanje je, ali lahko to tehnologijo razširimo na pogostejše vrste tumorjev, kot so rak debelega črevesa, rak jajčnikov, rak dojke," pravi Brentiens. Opravljene raziskave na področju imunoterapije, je dejal, vam omogoča, da odgovorite "da".

Imunski sistem zavira

Glede na vprašanja selektivne aktivacije imunskega sistema za uničevanje rakavih celic v posameznih organih telesa, raziskovalci poskušajo najti ključ za upravljanje svojih "zavor", ki ne dopuščajo, da bi se "pospešil v polnem obsegu". Posledično se razvijejo rakasti tumorji, saj elementi imunskega sistema ne napadajo vsakega malega, s katerim se srečujejo na poti. To je vrsta zavor, brez katerih bo telo v stalni vročini, izpuščaju in drugih odzivih imunskega sistema.

Raziskovalci se trenutno ukvarjajo s tem, kako začasno sprostiti "zavore" na tak način, da razpršijo bolnikov lastni imunski sistem, da bi izkoreninili rak v ločenem organu, ne da bi napadali preostali del telesa.

»Zdravljenje melanoma je bil živi zgled te vrste imunoterapije,« pravi Schuchter. Ta vrsta imunoterapije odpira tudi možnosti za zdravljenje raka pljuč, mehurja in ledvic.

Nekatere beljakovine na površini imunskih celic obvladujejo ti tako imenovane zavore, ki jih nadzira uvedba posebnih pripravkov - antropogenih protiteles, ki onemogočajo eno ali drugo od teh beljakovin. Vendar je to tvegano: imunski sistem, ki se je razpršil z odstranjenimi zavorami, lahko napade ne le rakaste celice, ampak tudi zdrave celice. To lahko povzroči težave, kot so kolitis, črevesne motnje, hepatitis, hudi kožni izpuščaji, vnetje hipofize in ščitnice. »To so resni neželeni učinki - obvladljivi, vendar resni,« pravi Schuchter.

"Zdravilo je možno"

Druga antropogena protitelesa, ki pospešujejo imunski sistem, so namenjena različnim stopnjam rasti in širjenja raka.

Pri nekaterih bolnikih z napredovalim melanomom (najbolj smrtonosna oblika kožnega raka) in metastazami je prišlo do popolnega okrevanja po zdravljenju z enim od deaktivacijskih "zavor" zdravil, na primer Ipilimumabom, ki se prodaja pod imenom Yervoy.

Do takrat, ko je bil inženir vodovodne tehnike Thomas Sasure iz Ohia leta 2010 v starosti 55 let diagnosticiran z melanomom, se je rak že razširil na pljuča, jetra in možgane. Kmalu so se na hrbtu in pod roko pojavili tumorji, ki so jih lahko občutili ročno. Pred zadnjo fazo kemoterapije v vzhodnem regionalnem medicinskem centru v Filadelfiji je Sasura in njegov zdravnik še vedno lahko našel tumor na njegovem telesu.

"Takrat me je zdravnik seznanil z zdravilom Yervoy," pravi Sasura. Ponavadi zdravniki bolniku nikoli ne predpišejo popolnoma novega zdravila, zato je zdravnik Sasuro opozoril, da nima pojma, kako lahko Sasurino telo reagira na Yervoya. Toda Sasura ni imel kaj izgubiti. Tri tedne po prvi 90-minutni infuziji skozi infuzijo so vsi tumorji izginili.

»Ne morem verjeti. Pravijo, da je za takšen učinek običajno potrebno dve ali tri infuzije, «pravi.

Zdravilo Sasura je končalo zdravljenje ─ štiri infuzije v 12 tednih, od takrat pa je bilo v remisiji (znatno zmanjšanje simptomov). Skeniranje telesa še vedno kaže rak v njegovem telesu, vendar ne raste in se včasih skrči.

"Na vse imunoterapijo se ne odzivajo vsi bolniki, vendar imajo mnogi tumorji izginili, kar je zelo neobičajno za melanom," pravi Schuchter. »Imamo bolnike, ki imajo metastaze melanoma, vendar živijo več kot 4 leta brez kakršnih koli znakov raka. Začnem uporabljati besede "zdravljenje je mogoče."

Raziskovalci upajo, da bodo ti rezultati ponovljeni z drugimi vrstami raka. Klinična preskušanja z zdravilom Ipilimumab, ki se sedaj izvaja, vključujejo bolnike z rakom dojke, pljučnim rakom, rakom na materničnem vratu, rakom prostate, rakom na glavi in ​​vratu, trebušni slinavki, ledvicah in krvi.

Možnosti za ozdravljene ljudi

Leto ali več po imunoterapiji ljudje kot Wright in Sasura ne razmišljajo več o tem, kako preživijo svoje zadnje dni. Življenje se nadaljuje z njimi. Sasura se je vrnil na popravilo vodovodnih napeljav v kuhinjah in kopalnicah. Wrightu je bilo dovoljeno, da se vrne v telovadnico nekaj mesecev prej kot tisti, ki so bili zdravljeni samo s presaditvijo kostnega mozga. Ko se vrne v fizično obliko, se zdaj vrne k modeliranju.

Še vedno mu je težko verjeti v to, kar se je zgodilo. "Ko rečem, da sem ozdravljen, se ne počutim 100% samozavestnega, kljub temu, da glede na moje krvne preiskave ne morem najti niti ene celice raka."

"Počutim se, da to zdravljenje deluje," pravi, "in sem popolnoma zadovoljna z rezultati."