Hormonska terapija za raka. Vrste hormonskega zdravljenja

V tem članku obravnavamo zdravljenje raka pri nekaterih hormonsko občutljivih vrstah raka. Izraz »hormonska terapija«, če ste ženska, lahko misli, da morate jemati estrogen, da bi zmanjšali simptome menopavze ali, če ste moški, morate vzeti testosteron, da upočasnite učinke staranja. Toda hormonska terapija za raka - ki jo imenujemo tudi hormonska terapija - je druga. Hormonska terapija raka spremeni hormone v telesu, da pomaga nadzorovati ali preprečevati raka.

Hormonsko zdravljenje, povezano z menopavzo in staranjem, povečuje količino določenih hormonov v telesu, da bi kompenzirali spremembe, povezane s starostjo, ali bolezni, povezane s padcem hormonov. Toda hormonska terapija za zdravljenje raka zmanjša raven določenih hormonov v telesu ali spremeni sposobnost raka, da te hormone uporabi za rast in širjenje.

Če je vaš rak občutljiv na hormone, lahko uporabite hormonsko terapijo kot del zdravljenja raka. Obvestilo - kot del zdravljenja! Naučite se osnov hormonske terapije, kako deluje kot zdravljenje raka in njegovih stranskih učinkov. Tako boste lahko o tem razpravljali, če ga zdravnik priporoči kot možnost zdravljenja raka.

Kako deluje hormonska terapija

Posebne vrste tumorjev - najpogosteje dojke in tumorji prostate - za preživetje in razvoj uporabljajo hormone, kot so estrogen in testosteron. Hormonska terapija je zdravljenje raka, ki odpravlja te hormonsko odvisne tumorje na dva načina:
1. Zmanjšanje ravni hormonov v telesu. Z znižanjem ravni estrogena ali testosterona v telesu hormonska terapija zmanjša oskrbo s hormoni, da hranijo rakaste celice, ki se uporabljajo za preživetje.
2. Spreminjanje sposobnosti raka za uporabo hormonov. Sintetični hormoni se lahko vežejo na hormonske receptorje vašega raka, kar preprečuje sposobnost vašega raka, da dobi hormone, ki jih potrebuje za rast.

Z zmanjšanjem dobave hormonov za vaše rakaste celice lahko hormonska terapija zmanjša tumorje. To zdravljenje raka deluje le pri hormonsko občutljivih rakih.

Kdo lahko pomaga?

Če je rak občutljiv na hormone, lahko uporabite hormonsko terapijo kot del zdravljenja raka. Zdravnik vam lahko pove, ali je vaš rak občutljiv na hormon ali ne. To se običajno določi z odvzemom vzorca iz vašega tumorja (biopsija) za analizo v laboratoriju.

Maligni tumorji, ki so najverjetneje občutljivi na hormone, vključujejo:

  • Rak dojk
  • Rak prostate
  • Rak jajčnikov
  • Rak endometrija

Vendar pa ni vsak rak teh vrst hormonsko občutljiv. Zato je treba vaše rakaste celice analizirati, da ugotovite, ali je hormonska terapija prava za vas.

Uporaba za zdravljenje onkologije

Hormonska terapija se redko uporablja kot primarno (primarno) zdravljenje raka. Običajno se uporablja v kombinaciji z drugimi vrstami zdravljenja raka, vključno s kirurgijo, radioterapijo in kemoterapijo.

Pred začetkom primarnega zdravljenja raka lahko vaš zdravnik uporabi hormonsko terapijo v primerih, kot je na primer pred kirurškim posegom za odstranitev tumorja. To se imenuje neoadjuvantna terapija. Hormonska terapija lahko včasih zmanjša tumor na bolj obvladljivo velikost, tako da je lažje odstraniti med operacijo.

Hormonska terapija je včasih predpisana poleg primarne terapije - običajno po - v poskusu preprečevanja razvoja sekundarnega raka (adjuvantno zdravljenje). Če imate operacijo za odstranitev tumorja in se zdi, da so vse rakaste celice odstranjene, lahko zdravnik uporabi hormonsko terapijo, da bi preprečil vračanje raka.

V nekaterih primerih z napredovalim (metastatskim) rakom, na primer v poznih fazah raka prostate in raka dojke, se včasih kot primarno zdravljenje uporablja hormonska terapija.

Raziskovalci prav tako raziskujejo možnost uporabe hormonske terapije za preprečevanje raka, ki se lahko razvije pri ljudeh z velikim tveganjem za razvoj raka.

Vrste hormonske terapije

Hormonska terapija se lahko daje v več oblikah, vključno z:


Kirurški poseg

Kirurgija lahko zmanjša raven hormonov v telesu, odstranjuje dele telesa, ki proizvajajo hormone, vključno z:

  • Testisi (orhiektomija ali kastracija)
  • Jajčniki (odstranitev jajčnikov) pri ženskah pred menopavzo
  • Nadledvične žleze (adrenalektomija) pri ženskah po menopavzi
  • Hipofizna žleza (hipofiza) pri ženskah

Nekatera zdravila lahko podvojijo hormone z ukinitvijo učinka kirurškega posega v mnogih primerih, zato se zdravila pogosteje uporabljajo kot hormonske terapije. Poleg tega, ker lahko odstranitev mod ali jajčnikov omeji sposobnost posameznika, ko gre za otroke, je bolj verjetno, da bodo mladi izbrali uporabo zdravil namesto operacije.

Radioterapija

Sevanje se uporablja za zatiranje proizvodnje hormonov. Poleg operacije se ta metoda najpogosteje uporablja za ustavitev proizvodnje hormonov v modih, jajčnikih, nadledvičnih žlezah in hipofizi. Zdravnik vam bo morda priporočil zdravljenje z obsevanjem, ne pa operacijo, če je operacija preveč tvegana za vas ali če ima preveč neželenih učinkov.

Zdravljenje z zdravili

Različne droge lahko spremenijo intenzivnost nastajanja estrogena in testosterona v človeškem telesu. Lahko jih jemljemo v obliki tablet, kapsul ali z injekcijo. Najpogostejše vrste zdravil za uravnavanje proizvodnje hormonov v primeru raka, občutljivega na hormone, so:

  • Antihormoni
    antihormoni blokirajo sposobnost rakavih celic za interakcijo s hormoni, ki spodbujajo rast vašega raka. Čeprav ta zdravila ne zmanjšujejo nastajanja hormonov v telesu, vendar blokirajo sposobnost vašega raka za uporabo teh hormonov. Antihormoni vključujejo toremifen, antiestrogene (Fareston) za rak dojke in antiandrogene flutamid (Eulexin) in bikalutamid (Casodex) za rak prostate.
  • Zaviralci aromataze,
    inhibitorji aromataze (AI) ciljnega encima, ki proizvajajo estrogen pri ženskah po menopavzi, s čimer se zmanjša količina estrogena, ki je na voljo kot gorivo za tumorje. AI se uporabljajo samo pri ženskah po menopavzi, ker zdravila ne morejo preprečiti nastajanja estrogena pri ženskah, ki še niso doživele menopavze. Odobreni AI vključujejo letrozol (Femara), anastrozol (Arimidex) in eksemestan (Aromasin). Ampak še vedno v postopku ugotavljanja, ali je AI koristen za moške z rakom.
  • Agonisti in antagonisti agonistov LH-RH, ki sproščajo luteinizirajoči hormon (LH-RH) - včasih imenovani analogi - in antagonisti LH-RH, lahko znižajo raven hormonov v telesu s spremembo mehanizmov v možganih, ki nadzorujejo proizvodnjo hormonov. Agonisti LH-RH so v bistvu kemična alternativa za operacijo jajčnikov pri ženskah ali za moda pri moških. Odvisno od vrste raka lahko izberete to možnost, če upate, da boste imeli otroke v prihodnosti in se želite izogniti kirurški kastraciji. V večini primerov so učinki teh zdravil reverzibilni.

Primeri agonistov LH-RH vključujejo:

  • Leuprolid (Lupron, Viadur, Eligard) za rak prostate
  • Goserelin (Zoladex) za raka na dojki in prostati
  • Triptorelin (Trelstar) za jajčnike in rak prostate

Eden antagonist LH-RH je trenutno odobren za moške z rakom prostate - Abarelix (Plenaxis) - prav tako je v kliničnih preskušanjih za uporabo pri ženskah z rakom dojke.

Neželeni učinki

Na žalost ima hormonska terapija stranske učinke. Zlasti operacija in sevanje lahko povzročita nepopravljivo poškodbo jajčnikov ali mod.

Pogosti neželeni učinki pri moških, ki se zdravijo s hormonsko terapijo, so:

  • Zmanjšanje spolne želje
  • Povečanje prsi
  • Tides
  • Nezmožnost doseganja erekcije
  • Inkontinenca
  • Osteoporoza

Pri ženskah s hormonsko terapijo lahko neželeni učinki vključujejo simptome, podobne simptomom menopavze, kot so: t

  • Utrujenost
  • Tides
  • Nihanje razpoloženja
  • Slabost
  • Osteoporoza
  • Pridobivanje teže

Odpornost na hormonsko terapijo

Če vam je kot zdravljenje raka predpisana hormonska terapija, se morate zavedati, da je učinkovitost hormonske terapije lahko omejena. Večina sodobnih hormonskih zdravil ne zagotavlja, da hormonsko občutljiv rak na koncu ne bo odporen na hormonsko terapijo in da bo našel način za razvoj brez hormonov.

Na primer, mnoge ženske, ki so bile operirane zaradi raka dojke, lahko jemljejo določena hormonska terapija le pet let, ker njihovo jemanje za daljše obdobje ne prinaša dodatnih koristi in lahko dejansko poveča tveganje za razvoj sekundarnega raka. Obstaja pa možnost ob koncu teh petih let. Zdravnik vam lahko predpiše drugo vrsto hormonske terapije, na katero se lahko odzove rak. Ženske, ki so na primer uporabljale tamoksifen, lahko preidejo na zaviralec aromataze, npr. Letrozol.

Če imate rak prostate, vam bo zdravnik lahko predpisal intermitentno odmerjanje hormonske terapije z zdravili, da bi preprečili, da bi vaš rak postal odporen na zdravljenje. To pomeni, da zdravila ne boste jemali neprekinjeno več let. Namesto tega boste začeli jemati zdravilo in ga prekinili, kot vam je priporočil zdravnik, zdravnik pa bo pozorno spremljal vašo reakcijo raka.

Druga hormonska zdravljenja za onkologijo

Nekatere vrste raka lahko povzročijo prekomerno raven hormonov. Čeprav redki, lahko rak, kot so karcinoidni tumorji, feokromocitomi in drugi nevroendokrini rak, povzročijo višje ravni naravnih hormonov v telesu. Prekomerni hormoni lahko povzročijo znake in simptome, kot so znojenje, zardevanje, visok krvni tlak in driska. Zdravnik vam lahko predpiše hormonske zaviralce za zmanjšanje teh simptomov.

Odločite se, kaj je najboljše za vas

Z zdravnikom se pogovorite o možnih neželenih učinkih in možnih koristih vseh postopkov, ki jih razmišljate. Uravnoteženje tveganj in koristi je najboljši način za izbiro zdravljenja, ki je najboljše za vas.

Hormonska terapija v onkologiji

Hormonska terapija v onkologiji.

  • Uvod
  • Vrste hormonske terapije
  • Napovedovanje učinkovitosti hormonske terapije
  • Odpornost na hormonsko terapijo
  • Sporna vprašanja

Uvod

Hormoni imajo pomembno vlogo pri pojavu in rasti mnogih malignih tumorjev, vključno z rakom nožnice, jajčnikov, ščitnice, trebušne slinavke, različnih delov prebavil, melanomov in meningiomov. Najbolj prepričljiv dokaz stimulativnega učinka hormonov na rast tumorjev je razmerje med spolnimi hormoni in rakom ciljnih organov teh hormonov, zlasti med estrogeni in progestini ter rakom dojk in endometrija, androgeni in rakom prostate. Cilj hormonske terapije za maligne tumorje je zmanjšati količino hormona v krvi, ki spodbuja rast tumorja, ali blokirati vezavo hormona na receptorje v tumorskih celicah. V obeh primerih lahko dosežemo regresijo tumorja kot posledico supresije proliferacije tumorskih celic in indukcije apoptoze.

Načela hormonske terapije za maligne tumorje:

  • če je mogoče, za zmanjšanje vsebnosti hormona, ki stimulira proliferacijo celic, ali za blokiranje vezave hormona na celične receptorje;
  • zavirajo celično proliferacijo in inducirajo programirano smrt tumorskih celic.

Učinek hormonske terapije je običajno omejen na ciljni organ določenega hormona, zato so neželeni učinki, povezani z disfunkcijo drugih organov, redki. To je razlog za boljšo prenašanje hormonske terapije v primerjavi s kemoterapijo. Poleg tega lahko hormonska terapija, tudi ob običajnem tumorskem procesu, povzroči trajni protitumorski učinek. Vendar pa je včasih tumor, ki se je razvil v hormonsko odvisnem organu, od začetka ali med ponovitvijo odporna na hormonsko terapijo ali postopoma izgubi občutljivost za hormonska zdravila med zdravljenjem. Torej večina bolnikov z rakom dojke in rakom prostate, ki niso občutljivi na hormone, umre.

Hormonsko občutljivi tumorji

  • rak dojk in prostate, rak endometrija;
  • rak ledvic, meningioma. Peptidni hormoni:
  • rak ščitnice, nevroendokrini tumorji, karcinoidi.

Vrste hormonske terapije

Ablacija endokrinih žlez

Pri moških in ženskah pred menopavzo so spolne žleze glavno mesto za sintezo spolnih hormonov. Po kastraciji se vsebnost testosterona v krvi moških zmanjša za več kot 95%, estrogen pri ženskah v premenopauzi pa se zmanjša za 60% (glede na raven v folikularni fazi ciklusa jajčnikov). Te endokrine spremembe povzročajo klinično izboljšanje pri približno 80% bolnikov z rakom prostate z metastazami in pri 30–40% pri premenopavzalnih bolnikih z napredovalim rakom dojk. Ovariektomija pri raku dojke pri ženskah po menopavzi je neučinkovita, saj je količina estrogena, ki jo sintetizirajo jajčniki, neznatna.

Z napredovalim rakom dojk pri ženskah po menopavzi so se začeli izvajati hipofize in adrenalektomija, glede na to, da se estrogeni v postmenopavzi oblikujejo v nadledvičnih žlezah. Klinični učinek po teh intervencijah je bil opažen pri tretjini bolnikov, vendar je operacija povezana z velikim tveganjem zapletov in poleg spolnih hormonov odpravlja izločanje drugih hormonov. Doseganje kliničnega učinka se ne zgodi pri vseh bolnikih in nepovratne hormonske motnje po odstranitvi endokrinih organov so spodbudile razvoj alternativnih metod zdravljenja, zlasti zdravljenja z zdravili, ki je bolj specifična in povzroča reverzibilne spremembe v hormonskem ozadju. Torej, če je zdravljenje z zdravili neučinkovito, prekinitev zdravil vodi do ponovne vzpostavitve normalnih ravni hormonov in tako preprečuje resne neželene učinke.

Zdravljenje z visokimi odmerki hormonskih agonistov

Gonadotropni hormoni - luteinizirajoči (LH) in hormon, ki stimulira folikle (FSH) - stimulirajo sintezo estrogenskih hormonov v jajčnikih. Sintezo in izločanje gonadotropnih hormonov s hipofizo uravnava hipotalamični gonadotropin-sproščujoč hormon (ali motivirajoči sproščajoči hormon). Zelo aktivni agonisti GnRH so sintetizirani z zamenjavo napačnih aminokislin v njem. Ko ti agonisti predpisujejo kratek čas, povzročajo hitro sproščanje gonadotropinov, vendar pri dolgotrajnem dajanju zmanjšajo občutljivost hormonskih receptorjev v hipofizi. Posledično se zmanjša vsebnost gonadotropinov v krvi, zavira njihov stimulativni učinek na jajčnike, koncentracija spolnih hormonov v krvi doseže raven, ugotovljeno med kastracijo. Trenutno sproščajo dolgo delujoča gonadoliberinska zdravila, ki omogočajo eno injekcijo, da doseže in ohrani učinek medicinske kastracije za dolgo časa. Uporaba agonistov GnRH za rak dojk pri ženskah pred menopavzo in raku prostate zagotavlja protitumorski učinek, enakovreden učinku kirurške kastracije.

Podoben mehanizem delovanja pri hormonsko odvisnih tumorjih je podlaga za protitumorski učinek farmakoloških odmerkov spolnih hormonov, kot so: t

  • estrogeni (dietilstilbestrol);
  • progestini (medroksiprogesteron in megestrol);
  • androgeni (testolakton in fluoksimesterona).

Nižje fiziološke doze teh hormonov lahko pospešijo rast tumorjev.

Poleg specifičnega delovanja teh hormonov, ki se kaže v zmanjšanju občutljivosti receptorjev v tarčnih organih, lahko ta zdravila imajo nespecifične učinke in povečajo nagnjenost k venski trombozi. Poleg tega lahko imenovanje njih najprej poveča rast tumorja. Kljub temu so učinkoviti v klinični uporabi (npr. Visoki odmerki progestinov - za rak endometrija in raka dojke).

Inhibicija encimov, ki sodelujejo pri sintezi spolnih hormonov

Ta pristop lahko ponazorimo na primeru inhibitorjev aromataze. Aromataza je encim, ki spremeni androgene v estrogene, ki je zadnja vez v sintezi spolnih hormonov. Pri ženskah po menopavzi estrogene tvorijo predvsem aromatazni mehanizmi. Zato je inhibicija aromataze najbolj specifična metoda za zaviranje sinteze estrogena. Ker se lahko biosinteza estrogena pojavlja v neendokrinem tkivu, npr. V maščobnem tkivu, kot tudi v tumorskem tkivu (zlasti pri ženskah po menopavzi), lahko z uporabo inhibitorjev aromataze dosežemo večje zmanjšanje ravni estrogena kot adrenalektomijo.

Razvili smo dve glavni vrsti inhibitorjev aromataze.

  • Steroidi ali inhibitorji tipa I kršijo vezavo androgena (substrata) s katalitskim centrom encima.
  • Nesteroidni ali inhibitorji tipa II blokirajo sistem, medsebojno delujejo z encimi citokroma P450.

Farmakološka aktivnost in specifičnost prvih inhibitorjev tipa II, na primer aminoglutetimida, sta bili nizki. Prav tako so zatrli aktivnost drugih encimov, ki sodelujejo pri presnovnih transformacijah steroidov in imajo podobno protetično skupino citokroma P450, zato so morali predpisati nadomestno zdravljenje. Sodobni inhibitorji aromataze tipa II - derivati ​​triazola (anastrozol, letrozol, vorozol) - so 2000-krat aktivnejši od aminoglutetimida in imajo različno stopnjo afinitete za aromatazo citokroma P450, selektivno zavirajo biosintezo estrogena. S temi zdravili lahko ženske po menopavzi zmanjšajo koncentracijo estrogena v krvi pod mejno vrednostjo, ne da bi to vplivalo na koncentracijo drugih steroidnih hormonov.

Zaviralci aromataze tipa I formerestan in eksemestan veljajo za "samomorilne" inhibitorje, pod delovanjem aromataze pa se delijo na aktivne intermediate, ki ga blokirajo. Biosinteza estrogena se lahko nadaljuje šele po nastajanju aromataznih molekul de novo.

Antagonisti steroidnih hormonov

Priprave te skupine blokirajo učinke spolnih hormonov, praviloma na ravni njihovih receptorjev. Sintetizirali so antagoniste estrogenskih, progestinskih in androgenskih receptorjev. Najpomembnejše izkušnje so pridobili z uporabo tamoksifen antiestrogena pri raku dojke. Tamoksifen se veže na estrogenske receptorje in blokira učinke endogenih estrogenov. Klinični učinek se pogosteje pojavi pri tumorjih estrogenskih receptorjev.

Tamoksifen povzroči nepopolno blokado trofičnega delovanja estrogenov in lahko delno pokaže estrogensko aktivnost, zlasti kadar je količina endogenih estrogenov nizka. Razlog za to je zaščitni učinek tamoksifena na kost (preprečuje razvoj osteoporoze), pa tudi neželen stimulativni učinek na proliferacijo endometrija, ki lahko povzroči nastanek polipov in (manj pogosto) raka endometrija. Pridobljeni so bili pripravki z višjo "čisto" antiestrogeno aktivnostjo, npr. Fulvestrant, ki popolnoma blokira regulativni učinek estrogenskih receptorjev na transkripcijo. To zdravilo je lahko učinkovito pri nekaterih bolnikih z rakom dojke, pri katerih je tumor odporen na tamoksifen.

Anti-androgeni, kot so flutamid in casodex, so učinkoviti pri raku prostate. Za zdravljenje raka dojk in endometrija so uporabljali anti-progestine, kot sta RU-486 in onapriston.

Izbira vrste hormonske terapije

  • Kastracija (kirurška ali medicinska).
  • Blokada sinteze, na primer aromatazna reakcija.
  • Blokada hormonskih receptorjev.
  • Kombinirano zdravljenje.

Monoterapija in kombinirana hormonska terapija

Glede na to, da je polikemoterapija v mnogih tumorjih učinkovitejša od monorapije, lahko domnevamo, da bo tudi kombinirana hormonska terapija učinkovitejša kot monoterapija. V večini primerov kombinirano predpisovanje več hormonskih zdravil vodi le v povečanje njihove toksičnosti, ne da bi bistveno vplivalo na učinkovitost zdravljenja. Vendar pa obstaja nekaj izjem od tega pravila.

Rak dojk

Pri napredovalem raku dojke pri ženskah v obdobju pred menopavzo je kastracija v kombinaciji z dajanjem tamoksifena bolj učinkovita kot vsako od teh zdravil posebej.

Kombinirani recept tamoksifena in zaviralcev aromataze za napredovalni rak nima prednosti pred predpisovanjem samo zaviralcev aromataze za napreden proces ali adjuvantno zdravljenje.

Z zaporednimi spremembami v vrstah hormonskih zdravil po predhodno neuspešni terapiji napredovalega raka je lahko predpisovanje drugega in tretjega zdravila učinkovito.

Rak prostate

Kastracija v kombinaciji z imenovanjem antiandrogenov nima bistvenih prednosti pred samo kastracijo.

Učinkovit je lahko dodatni recept po kastraciji antiandrogenov s progresivno rastjo tumorja.

Napovedovanje učinkovitosti hormonske terapije

Ker hormonsko zdravljenje ni učinkovito pri vseh tumorjih, ga predpišejo vsem bolnikom brez razlikovanja, kar pomeni, da je treba bolnike z odpornim tumorjem izpostaviti neupravičenemu tveganju neželenih učinkov in odložiti zdravljenje z drugimi, morda bolj učinkovitimi metodami, kot je kemoterapija.

Trenutno niso bili določeni absolutni biomarkerji, ki bi natančno napovedali učinkovitost hormonske terapije. V primeru raka dojke je najpogosteje uporabljen napovedovalec estrogenski receptor (ER). Pri 60-75% bolnikov z rakom dojke ima tumor ugotovljeno ER z biokemičnimi ali imunohistokemičnimi metodami. Daljši ER-pozitivni tumorji se odzivajo na hormonsko terapijo v dveh tretjinah primerov, pri ER negativnih tumorjih pa je hormonska terapija učinkovita v manj kot 10% primerov. Najpogosteje je hormonska terapija občutljiva na tumorje, katerih celice izražajo tako estrogenske kot progesteronske receptorje (PR). Večina ER negativnih tumorjev, ki so občutljivi na hormonsko terapijo, so PR-pozitivni.

Pomen drugih markerjev, kot so progesteronski receptorji za rak endometrija, ni dovolj jasen in vloga androgenih receptorjev pri napovedovanju učinkovite in hormonske terapije za rak prostate še ni dokazana.

Odziv na predhodno opravljeno hormonsko terapijo in trajanje obdobja brez relapsa omogočata napovedovanje učinkovitosti hormonske terapije druge izbire. Čeprav napredovanje tumorja v ozadju terapije z hormonsko zdravilo iz prve vrste kaže, da bo relativno odporna na druge hormonske droge, učinek hormonskih zdravil iz druge linije je dosežen v 30-40% primerov, tretji pa - v 20-30%.

Odpornost na hormonsko terapijo

Odpornost na hormonsko terapijo je lahko primarna (od začetka zdravljenja ni odziva na hormonsko terapijo) in pridobljena (kljub primarnemu odzivu na hormonsko terapijo med zdravljenjem tumor ponovno začne rasti). Obstaja več mehanizmov odpornosti.

Primarna odpornost

Kot posledica mutacije se začne hormonsko neodvisna proliferacija tumorskih celic, z izgubo hormonskih receptorjev ali brez njih.

Pot prenosa hormonskega signala se ohrani, vendar je motnja zaznavanja signala (npr. Zaradi mutacije hormonskega receptorja).

Dokazana je bila stimulacija nehormonske poti prenosa signalov, na primer »interferenca«, povezana z prisotnostjo receptorjev številnih rastnih faktorjev [v laboratorijskih pogojih, možnost medsebojnega vpliva ER in receptorjev epidermalnih rastnih faktorjev (EGFR) pri raku dojk].

Pridobljeni odpor

Klonska selekcija zgoraj omenjenih poti prenosa signala.

Povečan hormonski receptor ali tvorba hormonov.

Prekinitev interakcije med hormonom in njegovim receptorjem, paradoksalna reakcija celice na delovanje hormonskega antagonista (to potrjujejo klinična opazovanja bolnikov z napredovalim rakom dojk, ko je tamoksifen prekinjen, in za bolnike z napredovalim rakom prostate, ko so blokirani androgeni receptorji).

Indukcija encimov, ki sodelujejo pri biotransformaciji hormonskega antagonista, vodi do zmanjšanja znotrajcelične koncentracije.

Sporna vprašanja

Trajanje adjuvantnega zdravljenja

Če je hormonsko zdravljenje z odvzemom citostatično, vendar ne citotoksično, ga ne smete prekiniti. Nasprotovanje temu pristopu je možnost razvoja odpornosti na hormonsko zdravilo s podaljšano uporabo, povezano s spremljajočimi spremembami fenotipa tumorskih celic. Zato je večji učinek mogoče doseči z ukinitvijo nekaterih zdravil in nadaljevanjem hormonske terapije z drugimi zdravili, za katere ni navzkrižne odpornosti.

Chemohormonska terapija

Učinkovitost hormonske terapije in prednosti kombinirane kemoterapije so osnova za imenovanje kemoterapije za bolnike z rakom. Vendar lahko hormonska zdravila, ki zavirajo rast tumorskih celic, oslabijo učinek kemoterapijskih zdravil, katerih aktivnost se kaže predvsem v povezavi z delitvijo celic. Veljavnost tega pomena je prikazana v adjuvantnem zdravljenju bolnikov z rakom dojke. Na splošno se hormonska in kemoterapija najbolje izvajajo dosledno, ne pa hkrati, ko se po zaključku kemoterapije predpiše hormonska terapija.

Hormonska terapija za rak dojk

Hormonsko zdravljenje raka dojke mora izbrati onkolog. Njegova vrsta in trajanje sta v celoti odvisna od stopnje in oblike bolezni, stopnje njenega napredovanja in mnogih drugih dejavnikov, ki se upoštevajo posamično.

Uporaba hormonske terapije za rak dojke

Maligne neoplazme v mlečnih žlezah so odvisne od hormonov, zato je ta bolezen skoraj vedno predpisana.

Hormonska terapija ne more v celoti nadomestiti kirurškega posega, je pa učinkovita dopolnitev in se običajno uporablja po operaciji. To je metoda zdravljenja, pri kateri se uporabljajo hormonska in antihormonalna zdravila.

Indikacije za zdravljenje na ta način

Hormonska terapija za raka dojke se uporablja v neinvazivnih oblikah, da bi bolezen spremenila v invazivno obliko. Pomaga tudi pri preprečevanju sekundarnega napredovanja bolezni. Pred operacijo se zdravljenje uporablja za zmanjšanje neoplazme in ustavitev širjenja metastaz. Zdravniku pomaga pri odkrivanju prizadetega tkiva.

Indikacije za uporabo hormonskih zdravil so:

  • predhodno odstranitev rakastega tumorja;
  • potrebo po ustavitvi rasti invazivnega tumorja;
  • preprečevanje ponovitve bolezni;
  • potrebo po ustavitvi metastaz;
  • tumor je prevelik in morate zmanjšati njegovo velikost.

Tisti, ki so ogroženi zaradi dedne predispozicije za rak dojke, ne morejo brez hormonske terapije.

Vrste hormonske terapije

Zdravila za zdravljenje raka so razdeljena v dve glavni skupini: t

  • znižanje ravni estrogena;
  • ustavitev procesa fuzije hormonov in receptorjev tumorskih celic.

Obstaja več vrst hormonske terapije, odvisno od tega, kdaj in zakaj se izvaja, prisotnosti ali odsotnosti menopavze in s tem povezanih bolezni, kot so osteoporoza, tromboza in artritis:

  • Adjuvant je preventivna terapija, katere namen je preprečiti ponovitev bolezni. Ponavadi se izvaja po glavnem.
  • Neoadjuvantno zdravljenje se izvede pred kirurškim posegom, še posebej, če se odkrije tumor 3. faze z metastazami, ki so dosegle limfne vozle.
  • Zdravilo - ta vrsta hormonske terapije se izvaja, če obstajajo kontraindikacije za operacijo.

Da bi ustavili rast hormonsko odvisnega tumorja, je včasih skupaj s kemikalijami potrebno odstraniti jajčnike, ki so odgovorni za proizvodnjo estrogena.

Zdravljenje

Hormonsko zdravljenje raka dojk poteka na dveh glavnih področjih:

  • menstruacijska terapija;
  • ciklično terapijo.

Onkolog izbere režim zdravljenja glede na učinek, ki ga je treba doseči:

  • zmanjšanje estrogena v krvi;
  • zmanjšanje produkcije hormona estrogena;
  • blokiranje tumorskih receptorjev.

Po pregledu je predpisan eden od naslednjih načinov zdravljenja:

  • Terapija s selektivnimi modulatorji estrogenskih receptorjev, ki jih preprosto onemogoči. Snovi, ki jih vsebujejo takšni pripravki, selektivno vplivajo na celice. Delujejo na enak način kot estrogeni. Ta zdravila vključujejo tamoksifen.
  • Zdravila, ki upočasnjujejo proizvodnjo aromataze. Zmanjšujejo proizvodnjo estrogena, uporabljajo se po menopavzi. Sem spadajo anastrozol, letrozol, eksemestan.
  • Blokiranje in uničenje estrogenskih receptorjev se izvaja s pomočjo fulvestranta in fazlodeksa.

Estrogenski receptorji so lokalizirani na tumorskih celicah. Privabljajo estrogen, kar povzroča nadaljnji razvoj tumorja. Na podlagi ugotovitve zdravnika o njihovi ravni se določi režim zdravljenja.

Tamoksifen za rak dojke

Univerzalno zdravljenje vključuje uporabo progestinov in antiestrogenov. Slednje vključujejo tako priljubljeno zdravilo kot tamoksifen. Običajno se predpisuje za prejemanje 10 mg 1-2 krat na dan. Če je potrebno, odmerek povečajte na 40 mg. Trajanje zdravljenja je od nekaj mesecev do nekaj let. Sprejem se ustavi 30–60 dni po doseganju trajnega izboljšanja. Naprej potrebujete odmor. Drugi tečaj se običajno predpisuje po 2 mesecih.

Če je prišlo do intervencije za odstranitev mlečne žleze, potem je 20 mg tamoksifena na dan predpisano za normalizacijo hormonskih ravni.

Stranski učinki zdravila so naslednji:

  • iz prebavnega trakta - slabost, slaba prebava, bruhanje, zavrnitev uživanja hrane;
  • manj pogosto so maščobne obloge v jetrih in celo hepatitis;
  • glavoboli;
  • depresivno stanje;

Pri daljši uporabi se lahko poveča raven estrogena v telesu. To poveča tveganje za širjenje tumorja na druge organe. Morda razvoj zapletov v obliki tromboembolije. Zdravilo je strupeno in pogosto poslabša stanje jeter, lahko povzroči razvoj katarakte. Zato se dolgoročno zdravljenje ne uporablja.

Toremifen

Načelo njegovega delovanja je podobno tamoksifenu. Toremifen zavira nastajanje estrogena in se običajno predpisuje po menopavzi. Dnevni odmerek je 60-240 mg. Zdravljenje traja več let.

Med stranskimi učinki je mogoče ugotoviti:

  • omotica;
  • povečanje intraokularnega tlaka in posledično pojav katarakte;
  • zmanjšanje števila trombocitov;
  • miokardni infarkt;

Toremifen sprosti toksine, ki vplivajo na jetra. S hkratno uporabo z zdravili, ki poslabšajo izločanje kalcija, se lahko razvije hiperkalciemija.

Raloksifen

Zdravilo spada v skupino selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev. Pogosto je predpisana za raka med menopavzo, da se prepreči razvoj osteoporoze. Regulira raven kalcija in zmanjšuje njegovo izločanje z urinom.

Raloksifen se jemlje dolgo časa po 60 mg na dan. Vzporedno je priporočljivo uporabljati dodatke kalcija.

Neželeni učinki jemanja Raloksifena so: t

  • krči v predelu teleta;
  • zabuhlost;
  • tromboembolija;
  • toplote

Ko pride do krvavitve, morate takoj poiskati pomoč in jo pregledati.

Fulvestrant in Fazlodex

Delovanje Fulvestranta temelji na načelu supresije estrogenskih receptorjev. Zdravijo se enkrat mesečno, injicirajo 250 mg zdravila.

Med zdravljenjem lahko opazujemo:

  • slabost
  • izguba apetita;
  • prebavne motnje;
  • poveča verjetnost okužb urogenitalnega sistema;
  • praznjenje prsi;

Delovanje zdravila Fazlodeks temelji na isti zdravilni učinkovini, kot je Fulvestrant. Obstaja izrazit anti-estrogenski učinek. Zdravilo se predpisuje intramuskularno v odmerku 250 mg enkrat na mesec.

Letrozol in anastrozol

Letrozol zavira nastajanje estrogena, selektivno zavira nastajanje aromataze. 2,5 mg enkrat na dan, približno 5 let.

Zdravilo se prekine, če se pojavijo znaki ponovitve bolezni. Če je bolezen v zadnji fazi in obstaja metastaza, se zdravilo vzame v celotnem obdobju rasti tumorja.

Anastrozol je antagonist estrogena, ki, tako kot letrozol, selektivno zavira nastajanje encima adrenalne aromataze. Uporablja se pri zdravljenju začetnih stopenj hormonsko odvisnih tumorjev v obdobju po menopavzi.

Sprejem 1 mg snovi na dan je prikazan 1 uro pred obroki ali nekaj ur po obroku. Trajanje tečaja je v celoti odvisno od resnosti bolezni. Sprejemnih sredstev ni mogoče kombinirati s hkratno uporabo drugih hormonskih zdravil.

Seznam neželenih učinkov anastrozola je zelo impresiven:

  • zmanjšana gostota kosti;
  • huda omotica;
  • depresija;
  • dolgotrajni glavoboli;
  • zaspanost;
  • alergijske reakcije;
  • zavrnitev uživanja hrane;
  • bruhanje;

Anastrozola se ne sme jemati hkrati s tamoksifenom.

Exemestane

Zdravilo, ki se nanaša na antagoniste estrogena, ki se uporablja za zdravljenje in preprečevanje. Zdravilo se jemlje po 25 mg na dan po obroku. Trajanje tečaja se izračuna individualno in je odvisno od tega, kdaj se bolezen začne ponovno razvijati.

Neželeni učinki zdravila se izražajo v povečani utrujenosti, nespečnosti, slabem apetitu, omotici, povečanem izpadanju las, glavobolih, depresivnih stanjih. Možno bruhanje, kršenje stola, alergije, pojav edemov, povečano znojenje.

Posledice in stranski učinki hormonov

Kot pri vsakem zdravljenju ima hormonska terapija posledice. Najpogostejši so:

  • pridobivanje telesne teže;
  • pretirano znojenje, vročina;
  • otekanje;
  • zgodnji menopavza;
  • suha vaginalna sluznica;
  • depresija, depresija.

Neželeni učinki pri hormonski terapiji so manj izraziti kot pri kemoterapiji, vendar še vedno obstajajo. Torej, pogosto uporablja zdravilo Tamoksifen poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov, možgansko kap, izzove rak maternice in neplodnost.

Ob določenih zdravilih, ki zmanjšujejo nastajanje estrogena, lahko pride do bolezni prebavil, osteoporoze, povečanega holesterola in tromboze. Ti vključujejo zaviralce aromataze, imenovane po menopavzi.

Učinkovitost zdravljenja raka, odvisnega od hormonov, je precej visoka. Če v tumorskih celicah najdemo estrogenske in progesteronske receptorje, bo učinek zdravljenja dosegel 70%. Če so identificirani samo receptorji ene vrste, bo učinkovitost takšne terapije le 33%. Pri drugih vrstah tumorjev je lahko učinkovitost približno 10%.

Stranski učinek hormonskih zdravil v onkologiji

Pri izvajanju endokrinega zdravljenja malignih tumorjev zaradi kompleksnega odnosa hormonske regulacije je verjetnost neželenih učinkov precej visoka.

Poznavanje najpogostejših pojavov neželenih učinkov hormonskih zdravil, ki se uporabljajo v onkologiji, omogoča pravočasne korekcije v zdravljenju in izogibanje resnim zapletom.

Androgeni

Neželeni učinki androgenov se kažejo v številnih simptomih (tabela 9.16). Glavna, ki jo večina bolnikov zaznava kot izjemno boleče, je maskulinizacija (virilism): akne, prekomerna rast dlak na obrazu in telesu, zvišanje glasu, atrofija mlečnih žlez in povečan libido.

Pri nekaterih bolnikih se to kompenzira zaradi blage evforije, povečanega občutka dobrega počutja, povečanja mase toplote, še posebej, ko se prvič opravi zdravljenje z androgeni.

Pogosto so ginekološki zapleti: reproduktivne motnje (menstrualne motnje, impotenca in izospermija), strupeni toksični učinki, kot so splošna zastrupitev (vrtoglavica, slabost), so manj pogosti; alergijske reakcije (urtikarija); motnje vodne in elektrolitske presnove (zadrževanje vode in soli, edem, hiperkalciemija); nenormalno delovanje jeter (holestatski hepatitis). Pri terapiji z androgeni se pogosteje kot pri katerem koli drugem hormonskem zdravljenju opazi reakcija izbruha.

Antiandrogeni

Steroidni antiandrogeni (androkur), kot derivati ​​17-hidroksiprogesterona, kažejo lastnosti, podobne progestinu, v obliki zmanjšanja ravni gonadotropinov. Razlog za to so številni neželeni učinki: začasna kastracija, impotenca, ginekomastija, nenormalne funkcije jeter. Vendar pa vnos teh zdravil ni povezan s tveganjem za srčno-žilne zaplete (trombozo, trombembolijo itd.), Značilno za estrogensko terapijo.

Nesteroidni antiandrogeni (flucin) preprečujejo, da bi se androgen vezal na receptorje na dveh ravneh naenkrat - v prostati in v hipotalamusu. Zato so njihovi neželeni učinki manj izraziti kot pri steroidnih antiandrogenih: 30–40% bolnikov ohrani svojo moč, zelo redko so vročinski valovi in ​​dispeptični sindrom.

Med bolj ali manj rednimi neželenimi učinki je ginekomastija (60-70%), ki se pojavi z bolečino, zaradi povečanih ravni estrogena v krvi.

Estrogen

Estrogeni imajo očitno vmesni položaj v pogostosti in resnosti stranskih učinkov med androgeni in glukokortikoidi (tabela 9.15).

Tabela 9.15. Zapleti hormonske terapije z estrogeni in androgeni [Kennedy V., Nathanson I., 1983].


Za estrogene so značilni dispeptične motnje (slabost, bruhanje, driska), feminizacija (ginekomastija, zmanjšana spolna funkcija) pri moških, razvoj edematoznega sindroma, kardiovaskularne motnje, tromboflebitis in holestaza. Povečanje dnevnega odmerka estrogena spremlja povečanje pogostnosti stranskih učinkov, predvsem slabosti, bruhanja in anoreksije.

Gastrointestinalni zapleti estrogena lahko s podaljšanim zdravljenjem izginejo ali zmanjšajo. Z verigo njihovega preprečevanja je priporočljivo začeti zdravljenje z nizkimi odmerki, ki se postopoma povečujejo za terapevtsko.

Ti zapleti pri 30% bolnikov so vzrok za prekinitev zdravljenja zaradi poslabšanja kakovosti življenja bolnikov. Velik problem pri zdravljenju estrogena je metroagija, ki se pojavi pri 25–33% bolnikov. Krvavitev se lahko ustavi s povečanjem odmerka zdravila, v nekaterih primerih pa je potrebna kiretaža maternice.

Antiestrogeni

Za zelo malo hormonskih zdravil je značilna tako nizka toksičnost kot tamoksifen (tabela 9.16).

Tabela 9.16. Neželeni učinki zdravljenja s tamoksifenom [Moiseenko V.M. et al., 1997].


Najpogostejši zaplet pri jemanju tamoksifena je blaga slabost, ki običajno izgine po nekaj tednih zdravljenja in se lahko znatno zmanjša z jemanjem zdravila po obroku. Bruhanje je zelo redko.

Pri pomembni skupini bolnikov so opazili vročinske vročine, vendar so izjemno redki, kolikor zahtevajo prekinitev zdravljenja. Nespecifične splošne reakcije (glavobol, omotica) in hematološka toksičnost (trombociti in levkopenija) praviloma niso klinično pomembne.

Zdravljenje s tamoksifenom spremlja rahlo povečanje pojavnosti tromboflebitisa in motenega strjevanja krvi. Pri bolnikih z reproduktivnim obdobjem lahko tamoksifen povzroči različne nepravilnosti v menstrualnem ciklusu (16% -39%), njihova pogostnost pa se poveča s povečanjem trajanja vnosa zdravila.

V zadnjem času se veliko pozornosti posveča oftalmološkim zapletom - tamoksifenska retinopatija (do 6%). Istočasno se opazijo značilne spremembe mrežnice v obliki nastajanja belih in rumenih kristalov, makularnega edema, sprememb v roženici in motenj vida.

Mehanizem očesne toksičnosti ni znan, vendar se predpostavlja, da sposobnost tamoksifena in njegovih presnovkov, da se kopičijo v metastazah v možgane in okoliško možgansko tkivo, igra vodilno vlogo.

Možnost indukcije tumorjev druge lokalizacije (predvsem raka endometrija) z dolgotrajnim zdravljenjem s tamoksifenom je bila tudi prej poročana.

Pri bolnikih z metastatskim rakom dojke (BC) je to relativno pomembno, ker terapevtska vrednost zdravila znatno presega teoretično možnost takšnega zapleta. Vendar pa je treba bolnike, ki prejemajo dolgotrajno tamoksifen, redno pregledovati pri ginekologu.

Progestini

Kljub dejstvu, da je seznam neželenih učinkov progestinov precej dolg, so na splošno vsi relativno redki. Samo v zelo velikih odmerkih lahko progestini povzročijo zastajanje tekočine, ki omejuje zdravljenje, hipertenzijo, okvarjeno delovanje jeter, trombembolične zaplete, hipertermijo, hiperkalciemijo, abscese na mestu injiciranja itd.

Najpomembnejši neželeni učinek je povečanje telesne teže (20-50%), ki je na eni strani posledica povečanega apetita, na drugi strani pa zadržanja tekočine (37%). Pri 5-10% bolnikov so opazili krvavitev iz maternice med zdravljenjem ali po njem.

Hematološki zapleti v obliki levko- in trombocitopenije so izjemno redki. V standardnih odmerkih so neželeni učinki progestinov - povečan apetit, resnično povečanje telesne teže v odsotnosti edema, zelo koristni pri odpravljanju patoloških sindromov, ki spremljajo rast tumorja (anoreksija, kaheksija itd.).

Zaviralci aromataze

Pri približno 45% bolnikov, ki se zdravijo z zaviralci aromataze, se pojavijo neke vrste neželeni učinki (tabela 9.17).

Tabela 9.17. Neželeni učinki zaviralcev aromataze s podaljšano uporabo (več kot 12 mesecev) [Moiseenko V.M. et al., 1997].


Običajno jih opazimo na začetku zdravljenja in so prehodne narave, vendar je v 5-10% bolnikov morda potrebno zmanjšanje odmerka ali popolna prekinitev zdravljenja.

Za aminoglutetimid so glavni nevrološki neželeni učinki, ki se lahko štejejo za naravni za zdravilo, ki se uporablja kot antikonvulziv. Iz te skupine najpogosteje (približno 30%) obstajajo znaki letargije.

Pri zdravljenju z zaviralci v 7-10 dneh se lahko pojavi eritematozni izpuščaj, ki ga spremlja srbenje. Če je srbenje boleče, se olajšanje doseže s podvojitvijo odmerka hidrokortizona za več dni ali teden dni.

Supresijo nadledvične funkcije z zdravili spremlja načelo povratnih informacij z izboljšanim sproščanjem adrenokortikotropnega hormona (ACTH), ki stimulira nadledvične žleze, da premagajo nastajajoč "blok". To neizogibno vodi v povečanje plazemskih koncentracij določenih presnovkov nadledvičnih žlez in razvoj simptomov kušingoze, ki se popravijo z dnevnim odmerkom hidrokortizona.

Agonisti gonadorizirajočih hormonov (GnRH, LHRH)

Neželeni učinki zdravil te skupine zdravil so minimalni. Glavni so posledica sindroma pomanjkanja spolnih hormonov, ki se kaže v vročih utripih, zmanjšanem libidu, prehodni amenoreji. Drugi neželeni učinki (navzea, depresija, hipotenzija, motnje spanja, povečana bolečina v kosteh) so redki.

"Reakcija vžiga" (reakcija žarenja) je malo raziskan pojav. Opazujemo jo le prvi mesec z različnimi vrstami hormonske terapije (pogosteje z estrogeni, androgeni in tamoksifenom) in praviloma izgine sam. Domneva se, da je ta pojav lahko odziv normalnih okoliških tkiv na regresijo tumorja in je znak njegove občutljivosti na hormone.

Najpogostejša manifestacija fleur-sindroma je nenadna, nekaj ur ali nekaj tednov po začetku jemanja zdravila, pojav skupne mišično-skeletne bolečine. Njegove druge manifestacije so: hiperemija okoli kožnih metastaz, povečanje njihove velikosti, ki ji sledi regresija, prehodno povečanje transaminaz in povečanje intenzivnosti kostnih metastatskih žarišč med vizualizacijo.

Najresnejša manifestacija reakcije je spontano razvijanje hiperkalciemije pri bolnikih s kostnimi metastazami. Ta zaplet je včasih težko dokumentirati zaradi prehodne narave. Pri bolnikih s hiperkalciemijo je treba med zdravljenjem z endokrino in posebno skrbno spremljati koncentracijo kalcija v serumu in zagotoviti ustrezno terapijo.

Z praktičnega vidika je zelo pomembno, da se ne izbriše reakcija »izbruha« z napredovanjem tumorja, saj ima odpoved potencialno učinkovitega zdravljenja lahko zelo neugodne posledice za bolnika. Praviloma je trajanje hormonske terapije za oceno učinka vsaj 6-8 tednov. Če v tem času simptomi »izbruha« še vedno ostanejo, potem je treba zdravljenje prekiniti. verjetno pride do napredovanja tumorja.

Glukokortikoidi se pogosto uporabljajo v onkoloških praksah kot sredstvo za etiotropsko zdravljenje (hemoblastoza), paliativno in simptomatsko zdravljenje. Zato je pomembno poznati vodilne manifestacije njihovih stranskih učinkov, včasih nevarnih za bolnike.

Med njimi je znano naslednje: t

1) motnje delovanja centralnega živčnega sistema: psiho-čustvene spremembe v obliki povečane razdražljivosti, živčnosti, motorične aktivnosti, evforije in nespečnosti, psihopatije manično-depresivne narave, halucinatornih stanj;

2) motnje metabolizma vodno-sol: zadrževanje natrija in vode (edematozni sindrom), hipokalemična alkaloza, hipertenzivni sindrom;

3) motnje v prebavnem traktu: krvavitve, erozija in steroidne razjede želodca (redkeje črevesje), ki jih povzročajo krvavitve in perforacije;

4) endokrine-presnovne motnje: katabolne beljakovine (negativna ravnotežje dušika), zmanjšana toleranca za ogljikove hidrate (hiperglikemija, glikozurija, steroidni diabetes), Cushingov sindrom (vključno z nenormalnimi maščobami, spremembe na koži), oligo- in amenoreja;

5) motnje delovanja mišično-skeletnega sistema, večinoma presnovne narave: miopatije (mišična oslabelost in atrofija), difuzna osteoporoza (do kompresijskih zlomov vretenc), aseptična nekroza glave nadlahtnice in stegnenice;

6) disfunkcija vidnega aparata: povečan očesni tlak, nastanek katarakte;

7) imunosupresija: antiproliferativni učinek na limfoidno tkivo (zmanjšanje njegove mase, limfopenija), zmanjšanje odpornosti na bakterijske, virusne, glivične in protozojske okužbe, provokacija metastaz;

8) alergijske reakcije: pogost anafilaktoidni tip, angioedem, kontaktni dermatitis, zvišana telesna temperatura;

9) sindrom "odpovedi": sindrom endogenega hipokortizma, razvoj fizične odvisnosti od glukokortikoidov.

V zaključku je treba povedati, da preprečevanje in odpravljanje zapletov hormonske terapije, ki prispevajo k uresničevanju vseh njegovih zmožnosti v onkologiji, daleč od preprostih nalog in so podrobno opisane v posebnih priročnikih.

Uglyanitsa K.N., Lud N.G., Uglyanitsa N.K.

Farmakološka skupina - Antineoplastični hormoni in hormonski antagonisti

Opis

V klinični praksi so številni hormonski pripravki uporabljeni kot protitumorska sredstva - androgeni agonisti in antagonisti, estrogeni, gestageni in drugi hormoni. Ta zdravila so indicirana predvsem za hormonsko odvisne tumorje. Hormonsko protitumorsko zdravljenje je pomembno pri zdravljenju raka dojke, endometrija, raka prostate. Hormoni se uporabljajo tudi za zdravljenje raka ledvic, karcinoidov, nekaterih tumorjev trebušne slinavke, melanomov itd.

Interakcija med hormoni in hormonsko odvisnimi tumorji je bila prvič ugotovljena leta 1896, ko je kirurg iz J. Beatsona iz Glasgowa objavil podatke o uspešnem zdravljenju treh žensk z napredovalim rakom dojk, ki so bile podvržene dvostranskemu ooforektomiju.

Glede na mehanizem delovanja se hormonska zdravila razlikujejo od citotoksičnih protitumorskih sredstev. Njihova glavna vloga je obnovitev motene humoralne regulacije celične funkcije. Hkrati pa ni izključen specifičen učinek na tumorske celice: v določeni meri zavirajo delitev celic in prispevajo k njihovi diferenciaciji.

Estrogeni so predpisani za preprečevanje delovanja androgenov v telesu (npr. Pri raku prostate), nasprotno, za zmanjšanje aktivnosti estrogenov (pri raku dojke itd.). Pri raku dojk in maternice se uporabljajo tudi progestini (medroksiprogesteron).

Med protitumorskimi hormonskimi sredstvi in ​​hormonskimi antagonisti so:

1. Androgena sredstva - testosteron, metiltestosteron, drostanolon (medrotestrone propionat), proloteson.

2. Estrogensko pomeni - fosfestrol, dietilstilbestrol, polistradiol fosfat, estramustin, etinilestradiol, klorotrienizen, polistradiol fosfat, heksestrol.

3. Progestini (progestini) - gestonoronska kaproat, medroksiprogesteron, megestrol itd.

4. Estrogenski antagonisti (antiestrogeni) - tamoksifen, toremifen.

5. Antagonisti androgenov (antiandrogeni): bikalutamid, flutamid, ciproteron itd.

6. Hipotalamični faktorji (»sproščajoči dejavniki«), ki sproščajo hormone hipofize: buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin itd.

7. Zaviralci aromataze (aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, letrozol).

8. Zaviralci biosinteze nadledvičnih hormonov (aminoglutetimid, mitotan).

9. Glukokortikoidi (prednizon, deksametazon itd.).

10. analogi somatostatina (oktreotida, lanreotida).

Androgeni (glejte Androgeni, antiandrogeni) se včasih uporabljajo pri metastatskem raku dojk. Imenujemo jih pri ženskah z ohranjenim menstrualnim ciklusom in v primeru, ko trajanje menopavze ne presega 5 let. Neželeni učinki androgenov, zlasti pri uporabi visokih odmerkov, so virilizacija pri ženskah (zvišanje glasu, prekomerna rast dlak na obrazu), zadrževanje vode in soli v telesu itd. let XX stoletja.

Od leta 1951 se progestini pogosto uporabljajo pri zdravljenju raka dojke (glejte estrogene in progestogene; njihove homologe in antagoniste). Zdravila za progestin se uporabljajo tudi za zdravljenje raka endometrija in raka ledvic, le malo pa se uporablja za zdravljenje raka prostate.

Glavna indikacija za imenovanje estrogena, katerega začetek uporabe v onkološki praksi se nanaša tudi na 40. let. XX stoletja., Je rak prostate. Pri raku dojke so zdaj zelo redko predpisani.

Pomembno vlogo pri mehanizmu delovanja hormonskih zdravil ima njihova vezava na specifične receptorje v tkivih in nekaterih tumorjih.

Antiestrogeni se vežejo konkurenčno na estrogenske receptorje v ciljnih organih in preprečujejo nastanek estrogen-receptorskega kompleksa z endogenim ligandom - 17-beta-estradiolom. Posledično zavirajo rast tumorja, ki ga stimulira estrogen. Več estrogenskih receptorjev v tumorju - ugodnejši rezultat zdravljenja z antiestrogeni.

Učinkovit antiestrogen je tamoksifen, referenčno zdravilo za zdravljenje raka dojke (zlasti pri ženskah po menopavzi). Klinična uporaba tamoksifena se je začela leta 1973. Trenutno je tamoksifen pogosto uporabljeno zdravilo za adjuvantno zdravljenje in za zdravljenje bolnikov z razširjenim procesom. Dokazano je, da je tamoksifen učinkovit v vseh fazah bolezni in ga dobro prenašamo v terapevtskih odmerkih. Poleg glavne indikacije - raka dojke pri ženskah - se tamoksifen uporablja za zdravljenje raka dojke pri moških, raka endometrija, raka prostate itd.

Antiandrogeni vključujejo številne steroidne in nesteroidne spojine, ki lahko zavirajo fiziološko aktivnost endogenih androgenov. Njihovo delovanje je povezano s kompetitivnim blokiranjem androgenih receptorjev v ciljnih tkivih, ne kršijo biosinteze in izločanja androgenov. Antiandrogeni učinek je v določeni meri značilen tudi za številne endogene steroidne spojine, vključno z progestini, estrogeni in njihovi sintetični derivati, pa tudi nekateri sami derivati ​​androgenov. Od steroidnih antiandrogenov je najbolj znan ciproteron. V 70. letih. XX stoletja. poročali so o visoki antiandrogeni aktivnosti nesteroidnih spojin, pridobljenih iz karboksianilida (flutamid, itd.). Uporabite antiandrogene predvsem pri raku prostate. Področje njihove uporabe vključuje tudi hiperandrogena stanja pri ženskah (hirsutizem, alopecija itd.), Zgodnje puberteto pri otrocih.

Med antiandrogeni obstajajo snovi, ki blokirajo androgene receptorje (tako imenovane čiste androgene) - bikalutamid, flutamid in snovi, ki imajo poleg sposobnosti blokiranja receptorjev tudi gonadotropno aktivnost (tako imenovani antiandrogeni dvojnega delovanja) - ciproteron.

Flutamid in bikalutamid blokirajo vezavo androgenov na celične receptorje, zaradi česar preprečujejo manifestacijo bioloških učinkov androgenov v androgen občutljivih organih, vključno z v celicah prostate in tako zavirajo rast tumorja. Po zaužitju flutamida se povecata koncentracija testosterona v plazmi in estradiola.

Tsiproteron ima izrazitejši androgeni učinek, ker poleg blokiranja delovanja dihidrotestosterona na receptorski ravni zavira sproščanje gonadotropinov in posledično sintezo androgenov. Hkrati s testosteronom v krvi zmanjša vsebnost LH in FSH.

Spojine, ki zavirajo 5-alfa-reduktazo, intracelularni encim prostate, ki prispeva k pretvorbi testosterona v bolj aktivni androgen, dihidrotestosteron (DHT), imajo posebno vrsto antiandrogene aktivnosti. Eden od zaviralcev 5-alfa reduktaze je finasterid, ki se uporablja pri zdravljenju benigne hiperplazije prostate (glejte zdravila, ki vplivajo na presnovo prostate in urodinamske korektorje).

Hipotalamični faktorji sproščanja so endogene peptidne spojine, ki vplivajo na sproščanje gonadotropnih hormonov s hipofizo (vključno s luteinizacijo in stimulacijo folikla). Trenutno za medicinske namene niso uporabljeni naravni sproščujoči dejavniki iz hipotalamusa živali (ovce, prašiči), temveč se uporabljajo njihovi sintetični analogi. Analogi (oba agonista in antagonista) polipeptidnih hormonov nastanejo z vezanjem, izoliranjem, zamenjavo ali spreminjanjem nekaterih aminokislin v polipeptidni verigi naravnega hormona. Gonadotropin-sprošča hormon (GnRH) - gonadorelin, gonadoliberin, gonadotropin-sproščujoči faktor - eden izmed predstavnikov razreda sprostitvenega hormona hipotalamusa. GnRH ima večji učinek na izločanje LH kot FSH, zato se pogosto imenuje tudi luteinizirajoči hormon (LGRG).

GnRH je dekapeptid, ki sestoji iz 10 aminokislin. Ugotovljeno je, da so aminokisline na pozicijah 2 in 3 odgovorne za biološko aktivnost GnRH. Aminokisline na položaju 1, 6, 10 imajo strukturno konfiguracijo, potrebno za vezavo na receptorje celic hipofize. Nadomestitev GnRH molekule v položaju 6 in 10 je omogočila nastanek agonistov sproščajočega hormona.

Sintetični GnRH - nafarelin, goserelin, gistrelin, leuprorelin - analogi gonadotropin-sproščajočega hormona - vsebujejo D-aminokisline na položaju 6 in etilamid-zamenjavo glicina na položaju 10. Zamenjava aminokislinskih ostankov v molekuli naravnega hormona je bolj izrazita afiniteta za glicin na položaju 10. Istočasno pa zamenjava aminokislinskih ostankov v molekuli naravnega hormona. tako da imajo analogi močnejši in dolgotrajnejši učinek kot naravni gonadotropin sproščujoči hormon. Torej aktivnost goserelina presega aktivnost izvornega GnRH 100-krat, triptorelin - 36-krat, buserelin - 50-krat in T1/2 sintetični gonadotropini - 90–120 min - daleč presega T1/2 native gnrh.

V svetovni klinični praksi je znanih več kot 12 analognih zdravil GnRH: buserelin, histrelin, goserelin, leuprorelin, lutrelin, nafarelin, triptorelin, fertirelin itd. V Rusiji so registrirani le nekateri od njih. Antineoplastična zdravila, ki se uporabljajo v Rusiji - analogi GnRH (goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin) so po strukturi, mehanizmu delovanja, osnovnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih značilnostih ter klinični učinkovitosti in varnosti podobni.

Gonadorelin se ne izčrpa neprekinjeno s hipotalamusom, ampak v pulznem načinu, z vrhovi, ki sledijo drug drugemu v določenih intervalih, ki so različni pri moških in ženskah: pri ženskah se GnRH sprosti vsakih 15 minut (folikularna faza cikla) ​​ali 45 minut (luteinska faza cikla in nosečnost) ), za moške - 90 min. GnRH najdemo pri vseh sesalcih. Utripajoče izločanje GnRH iz hipotalamusa podpira proizvodnjo gonadotropinov v hipofizi.

Analogi GnRH so bili predlagani za klinično uporabo v osemdesetih letih. XX stoletja. Ta zdravila imajo dvofazni učinek na hipofizo: medsebojno delovanje z GnRH receptorji na celicah prednjega hipofize povzročajo kratkoročno stimulacijo, ki ji sledi podaljšana desenzibilizacija, tj. občutljivost adenohipofiznih receptorjev na GnRH. Po eni injekciji analoga GnRH, ki je posledica stimulativnega učinka, se poveča izločanje iz sprednjega režnja hipofize LH in FSH (povečano za raven testosterona v krvi moških in estrogenov pri ženskah), običajno ta učinek opazimo v prvih 7-10 dneh. Z nadaljevanjem dolgotrajne uporabe, analozi gonadorelina zavirajo sproščanje LH in FSH, zmanjšujejo delovanje testisov in jajčnikov in s tem vsebino spolnih hormonov v krvi. Učinek se pojavi v približno 21–28 dneh, medtem ko se koncentracija testosterona v krvi moških zmanjša na raven, ugotovljeno po kirurški kastraciji (tako imenovana „kastracija zdravil“), raven estrogena v krvi žensk pa se zmanjša na raven, ugotovljeno pri ženskah po menopavzi.. Učinek je reverzibilen in po koncu vnosa zdravil se ponovno vzpostavi fiziološko izločanje hormonov.

GnRH analogi se uporabljajo za rak prostate - prispevajo k regresiji tumorjev prostate. Ženske se predpisujejo za hormonsko odvisne tumorje mlečne žleze, endometriozo, maternične fibroide, ker povzročajo redčenje endometrija, zmanjšanje simptomov in velikost masnih lezij. Poleg tega se pri zdravljenju neplodnosti (programi in vitro oploditve) uporabljajo analogi GnRH.

Neželeni učinki teh zdravil, ki se pojavijo na začetku zdravljenja in so posledica začasne stimulacije hipofize, se kažejo v povečanju simptomov ali pojavu dodatnih simptomov osnovne bolezni. Ti pojavi ne zahtevajo prekinitve zdravljenja. Izogibanje jim pri zdravljenju raka prostate omogoča sočasno imenovanje antiandrogen za 2-4 tedne.

Najpogostejši neželeni učinki pri moških so "vroče utripa", zmanjšan libido, impotenca, ginekomastija. Ženske imajo pogosto "vroče utripe", povečano potenje in spremembe v libidu. Pri uporabi analogov GnRH pri ženskah obstaja tveganje za povečano zmanjšanje gostote kostnih trabekul v vretencah (lahko je ireverzibilna). V obdobju 6 mesecev zdravljenja je to zmanjšanje gostote zanemarljivo, razen pri bolnikih z dejavniki tveganja (npr. Osteoporoza).

Analogi GnRH so na voljo v različnih dozirnih oblikah - za s / c, in / m, za intranazalno uporabo. Znotraj teh zdravil niso imenovani, ker Dekapeptidi se lahko razcepijo in inaktivirajo v prebavnem traktu. Glede na potrebo po dolgotrajnem zdravljenju so analogi GnRH na voljo tudi v obliki lekformov s podaljšanim delovanjem, vključno z mikrokapsule, mikrosfere.

Visoka stopnja uničenja GnRH (2–8 min) ne omogoča uporabe v klinični praksi za dolgotrajno uporabo. Za GnRH je vrednost T1/2 iz krvi je 4 minute, s / c ali intranazalno dajanje analogov - približno 3 ure Biotransformacija se izvaja v hipotalamusu in hipofizi. Pri ledvični ali jetrni insuficienci prilagajanje režima odmerjanja običajno ni potrebno.

Zaviralci aromataze so se začeli uporabljati v onkoloških praksah v 70-80-ih. XX stoletja. Aromataza je encim, odvisen od citokroma P450, ki je odgovoren za pretvorbo androgenov, sintetiziranih v skorji nadledvične žleze, v estrogene. Aromataza je prisotna v različnih tkivih in organih, vključno jajčnikih, maščobnem tkivu, skeletnih mišicah, jetrih in tkivih dojk. Pri ženskah pred menopavzo so glavni vir krožečih estrogenov jajčniki, medtem ko se v postmenopavzalnih estrogenih tvorijo predvsem zunaj jajčnikov. Inhibicija aromataze vodi do zmanjšanja tvorbe estrogena pri ženskah tako v ženskah pred menopavzi kot tudi v ženskah po menopavzi. V premenopavzi pa se zmanjšanje biosinteze estrogena nadomesti s povečano povratno sintezo gonadotropinov - zmanjšanje sinteze estrogena v jajčnikih stimulira proizvodnjo hipofize gonadotropinov, kar povečuje sintezo androstendiona in raven estrogena ponovno narašča. V zvezi s tem so zaviralci aromataze pri ženskah v predmenopavzi neučinkoviti. V postmenopavzi, ko prenehajo delovati jajčniki, se oslabi hipotalamus - hipofiza - nadledvična žleza, zaviranje aromataze pa povzroči znatno zaviranje biosinteze estrogena v perifernih tkivih in v tumorskem tkivu dojke.

Prvi in ​​dejansko edini zastopnik zaviralcev aromataze prve generacije je aminoglutetimid - neselektivni zaviralec aromataze. Ker aminoglutetimid zavira številne encime, ki sodelujejo pri steroidogenezi (zavirajo izločanje glukokortikoidov (kortizola) nadledvičnih žlez) in se zato uporablja pri Itsenko-Cushingovi bolezni, itd.

Iskanje novih izdelkov z večjo selektivnostjo, boljšo toleranco in bolj priročnim režimom odmerjanja je privedlo do nastanka zaviralcev aromataze druge in tretje generacije. Do danes so nastale nove nesteroidne (letrozol, anastrozol itd.) In steroidne (eksemestanske) spojine iz te skupine.

Glavna indikacija za inhibitorje aromataze je rak dojke pri ženskah po menopavzi, vključno z rakom dojk. z odpornostjo na antiestrogensko terapijo.

Skupina inhibitorjev biosinteze nadledvičnih hormonov, ki se uporabljajo v onkologiji, vključuje mitotan in aminoglutetimid. Zavirajo izločanje glukokortikoidov in lahko povzročijo uničenje normalnega in tumorskega tkiva skorje nadledvične žleze.

Pri akutni levkemiji (predvsem pri otrocih) in malignih limfomih se uporabljajo glukokortikoidi - prednizon, deksametazon (glukokortikosteroidi) zaradi njihovega limfitičnega učinka in sposobnost zaviranja mitoze limfocitov.

Kot protitumorska sredstva se uporabljajo tudi nekateri analogi somatostatina. Na primer, oktreotid in lanreotid se uporabljata za simptomatsko zdravljenje endokrinih tumorjev gastroenteropancreaticnega sistema.